TAKK. Hør denne artikkelen ved å bruke spilleren over. ✖

Verdens helseorganisasjon rangerer antibiotikaresistente bakterier blant de 10 beste helsetruslene over hele verden. Forskere leter derfor etter nye antibiotika for å motvirke denne resistensen. Adéla Melcrová, en biofysiker ved Universitetet i Groningen (Nederland), og hennes kolleger oppdaget at det relativt nye antibiotikumet AMC-109 påvirker cellemembranen til bakterier ved å forstyrre organisasjonen. Dette skiller seg fra de fleste andre antibiotika og kan åpne for nye retninger for fremtidig behandling og medikamentutvikling. Resultatene ble publisert i Nature Communications 7. juli.

AMC-109, utviklet ved Norges UiT arktiske universitet, har vist lovende resultater i laboratoriet så vel som i kliniske studier mot notorisk vanskelig å behandle meticillinresistens. Staphylococcus aureus (MRSA). Det vil snart bli testet på mennesker (fase 3 av kliniske studier). Det var imidlertid ikke kjent nøyaktig hvordan AMC-109 virker på bakterier. «Jeg syntes det var overraskende at ingen visste nøyaktig hvordan det fungerte,» sier Melcrová. «Så jeg bestemte meg for å ta en titt.»

Mange antibiotika virker ved å stikke hull i bakterienes membran, som danner en grense mellom innsiden og utsiden av bakterien. Denne membranen er essensiell for å regulere hva som går inn og hva som blir liggende, samt bygge den beskyttende celleveggen rundt bakteriene. «Medikamentutviklerne, som samarbeidet om denne studien, trodde at AMC-109 lagde hull i membranen til bakteriene, akkurat som andre antibiotika,» forklarer Melcrová. Men det var ikke det hun fant.

Uorganisering fører til døden

Melcrová tok membranen fra Staphylococcus aureus, ekstrahert for henne av Molecular Microbiology Group ved Universitetet i Groningen. Melcrová er selv basert i professor Wouter Roos» biofysikkgruppe, der, som hun forklarer, «vi studerer biologi med metoder fra fysikk.» Sammen med sin kollega Sourav Maity studerte Melcrová bakteriemembranen med et høyhastighets atomkraftmikroskop (HS-AFM), som banker raskt på materialet med en liten spiss, og måler materialets tykkelse og stivhet.

Det Melcrová og Maity så med HS-AFM var små områder med høyere membrantykkelse, noe som indikerte en slags strukturell organisering. Ved tilsetning av AMC-109 til membranen, koaleserte disse tykkere områdene og ble deretter oppløst. «Litt som et isfjell som smelter: materialet er der fortsatt, men strukturen har forsvunnet,» forklarer Melcrová. «Og tilsynelatende er forstyrrelse av disse områdene nok til å få bakteriene til å dø.»

Buketter: for en gangs skyld en god ting

I samarbeid med Molecular Dynamics-gruppen har Josef Melcr bygget en simuleringsmodell av interaksjonen mellom membranen og antibiotikaen, ved hjelp av Martini Force Field. Melcrová: «Mens eksperimenter viser oss hva som skjer, lar en simulering oss tolke det vi ser.» Og det simuleringen viste er at AMC-109 danner små klynger. Deretter infiltrerer disse klyngene bakteriemembranen.

«Enhver lege vil fortelle deg at aggregering er en dårlig ting,» sier Melcrová. «Flere sykdommer er forårsaket av aggregering av proteiner: Alzheimers sykdom, for eksempel. Men i dette tilfellet er det en veldig god ting. På egen hånd ville AMC-109 også angripe menneskelige celler. Men ved klumping blir visse egenskaper «gjemt» inne i den aggregerte AMC-109, noe som gjør den trygg for menneskekroppen.

Øk andre antibiotika

Nå som effekten av AMC-109 på membranen til bakterier er tydeligere, åpner det seg nye muligheter for fremtidig legemiddelutvikling. «For eksempel,» forklarer Melcrová, «kan det utvikles legemidler som eksplisitt tar sikte på å forstyrre membranstrukturen.» Det er også bevis som tyder på at uorganisering bryter ned motstanden til bakterier mot gammeldags antibiotika. «Det er fortsatt en hypotese,» forklarer Melcrová, «men det kan bety at behandling med AMC-109 potensielt også kan forsterke effekten av et «klassisk» antibiotikum.»

fire lange år

«Jeg er glad for at dette arbeidet endelig har kommet ut,» sier Melcrová. «Det tok fire lange år med arbeid. Vi har vært gjennom mye stress, frustrasjon og bryderi, men vi har også gledet oss over de flotte oppdagelsene og å sette sammen puslespillet til denne unike antibiotika-handlingen. Det faktum at en av samarbeidspartnerne, Josef Melcr, også var mannen min, gjorde at dette prosjektet alltid var med meg, selv hjemme, sier Melcrová med et smil.

Henvisning: Melcrova A, Maity S, Melcr J, et al. Lateral membranorganisering som et mål for en antimikrobiell peptidomimetisk forbindelse. Nat Common. 2023;14(1):4038. gjør jeg: 10.1038/s41467-023-39726-5

Denne artikkelen ble publisert på nytt fra følgende materialer. Merk: Materialet kan ha blitt redigert for lengde og innhold. For mer informasjon, vennligst kontakt den siterte kilden.